Doug (Jack Black) et Griff (Paul Rudd), deux meilleurs amis d’enfance, ont toujours rêvé de faire un remake de leur film préféré : le « classique » du cinéma, Anaconda. En pleine crise de la cinquantaine, ils décident de se lancer et voyagent au cœur de l’Amazonie pour commencer le tournage. Mais les choses tournent mal lorsqu’un vrai anaconda géant fait son apparition, transformant leur plateau de tournage sympa et chaotique en un piège mortel. Le film qu’ils rêvent de réaliser ? Il pourrait bien leur coûter la vie…